Laboratoorsed uuringud, uuringud loomadel ja prekliinilised uuringud

Kannabinoidid on rühm 21 süsinikuaatomit sisaldavaid terpenofenool-ühendeid, mida toodavad ainult kanepitaime liigid (nt harilik kanep Cannabis sativa L.). [1, 2] Neid taimse päritoluga ühendeid võib nimetada ka fütokannabinoidideks. Ehkki delta-9-tetrahüdrokannabinool (THC) on kanepi peamine psühhoaktiivne komponent, leidub taimes ka teisi bioloogiliselt aktiivseid kannabinoid-ühendeid nagu kannabinool, kannabidiool (CBD), kannabikromeen, kannabigerool, tetrahüdrokannabivariin ja delta-8-THC. Eriti just CBD-l arvatakse olevat oluline valuvaigistav, põletikuvastane ja ärevusevastane (anksiolüütiline) toime ilma delta-9-THC-le iseloomuliku psühhoaktiivse mõjuta.

 

Kasvajatevastane toime

Üks hiirte ja rottide peal läbi viidud uuring näitas, et kannabinoidid võivad pärssida teatud tüüpi kasvajate arenemist. [3] Kaks aastat väldanud uuringu raames manustati hiirtele ja rottidele söögitoru kaudu eri annuseid THC-d. Hiirtel täheldati maksa-adenoomide ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide valdavuse vähenemist, kusjuures taandumine oli seda suurem, mida suurem oli annus. Rottidel täheldati lisaks healoomuliste kasvajate (polüüpide ja adenoomide) valdavuse vähenemist muudes elundites (rinnanäärmetes, emakas, ajuripatsis, munandites ja kõhunäärmes). Teine uuring näitas, et delta-9-THC, delta-8-THC ja kannabinool pärsivad Lewise kopsu-adenokartsinoomirakkude kasvu nii katseklaasis kui ka elusorganismis. [4] Korduvalt on demonstreeritud muude kasvajate vastuvõtlikkust kasvajarakkude vohamise kannabinoiditekkelisele pärssumisele. [5–8]

Kannabinoidid võivad kasvajaid mõjutada mitmesuguste mehhanismide kaudu, s.h kutsudes esile rakusurma ning pärssides rakkude kasvamist, angiogeneetilist invasiivsust ja siirete (metastaaside) teket. [9–12] Kannabinoidide kui kasvajavastaste ainete toimimise molekulaarseid mehhanisme võtavad kokku kaks ülevaateuuringut. [13, 14] Paistab, et kannabinoidid tapavad kasvajarakke, kuid ei mõjuta muteerumata rakke nende kõrval ja võivad noid isegi rakusurma eest kaitsta. Näiteks on näidatud, et kannabinoidid kutsuvad glioomirakkude-kultuurides esile apoptoosi ning hiirtel ja rottidel glioomkasvajate kahanemist, kaitstes samal ajal normaalseid gliiarakke — astrotsüüte ja oligodendrotsüüte — CB1-retseptori kaudu vahendatava apoptoosi eest. [9]

Uuritud on delta-9-THC ja CB2-retseptori sünteetilise agonisti mõjusid hepatotsellulaarsetele kartsinoomidele. [15] Mõlemad ühendid kahandasid hepatotsellulaarse kartsinoomi rakkude elujõulisust katseklaasis ja ilmutasid kasvajavastaseid toimeid nahaaluse ksenotransplantaadi kujul organismi siirdatud hepatotsellulaarse kartsinoomiga nude-hiireliinis. Uurijad täheldasid, et hepatotsellulaarsete kartsinoomide vastaseid mõjusid vahendas CB2-retseptor. Sarnaselt glioomirakkudega tehtud katsete tulemustele selgus, et kannabinoidid käivitasid rakusurma-protsessi endoplasmaatilises retiikulumis (ER-is; tsütoplasmavõrgustikus) autofaagiat esile kutsuva ja apoptoosi soodustava stressi-signaaliraja stimuleerimise kaudu. Teised uuringud on kinnitanud, et nii CB1- kui ka CB2-retseptorite aktiveerimine võiks mitteväikerakulise kopsukartsinoomi [16] ja rinnavähi [17] ravi raames olla näidustatud.

Katseklaasi-uuring, mis vaatles CBD mõjusid rinnavähiraku-liinidele, näitas, et CBD kutsub programmeeritud rakusurma esile CB1-, CB2- või vanilloidiretseptorist sõltumatult. Kontsentratsiooni tõstmisel võimenduvat apoptoosi esile kutsudes soodustas CBD nii östrogeeniretseptor-postiivsete kui ka östrogeeniretseptor-negatiivsete rinnavähiraku-liinide surma, avaldamata samas erilist mõju mitte-tumorigeensetele rinnanäärmerakkudele. [18] Teised uuringud on demonstreerinud kannabinoidide (s.t CBD ja THC) kasvajatevastast mõju rinnavähi prekliinilistes mudelites. [19, 20]

CBD-l on näidatud ka kemoprofülaktilisi mõjusid käärsoolevähi hiiremudelis. [21] Selles eksperimentaalses süsteemis suurendas asoksümetaan (azoxymethane) vähieelsete ja pahaloomuliste haavandite hulka ja ulatust käärsooles. Neil katseloomadel, kellele manustati korraga nii asoksümetaani kui ka CBD-d, vähieelseid ja pahaloomulisi haavandeid ei arenenud. Käär- ja pärasoolevähi rakuliinidega läbi viidud laboratoorne uuring näitas, et CBD kaitseb DNA-d oksüdatiivsete kahjustuste eest, tõstab endokannabinoidide tasemeid organismis ja pärsib rakkude vohamist. Sellele järgnenud uuringus näitasid teadlased, et CBD vohamisevastaseid mõjusid neutraliseeris CB1-, aga mitte CB2-retseptori valikuline mõjutamine vastava retseptori-antagonistiga, mis annab mõista, et CB1-retseptoritel on vähirakkude vohamise ohjeldamisel oluline roll. [22]

Veel üks CBD kasvajatevastastele mõjudele keskendunud uuring analüüsis intertsellulaarse adhesioonimolekuli 1 (ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1) rolli. [12] ICAM-1 kõrgemat ekspressiooni on seostatud vähktõbede siirete vähenemisega. Kopsuvähiraku-liinides ülesreguleeris CBD intertsellulaarset adhesioonimolekuli 1 (ICAM-1), mis tõi kaasa vähirakkude invasiivsuse vähenemise.

Ägeda kombineeritud immuunpuudulikkuse sündroomiga hiirte mudeli põhises loomuuringus kutsuti loomadel inimese mitteväikerakulise kopsukartsinoomi rakuliinidest pärinevaid rakke süstides esile nahaalused kasvajad. [23] THC-d saanud hiirte kasvajate kasvamise tempo oli 60% väiksem kui hiirtel, kellele süstiti kannabinoide mitte sisaldavat kandevedelikku. Kasvajatest võetud proovid näitasid, et THC-l on angiogeneesi ja vohamist pärssivad mõjud. Samas on immunokompetentsete (normaalse immunreaktsiooniga) hiirekasvajamudelite põhised uuringud näidanud, et THC-d saanud hiirtel nõrgeneb immuunreaktsioon ja kasvajad kasvavad kiiremini. [24, 25]

Lisaks on uuritud nii taimsete kui ka endogeensete kannabinoidide põletikevastaseid mõjusid. Hiirte peal läbi viidud loomauuring näitas, et endogneense kannabinoidsüsteemi põhine signaaliülekanne pakub tõenäoliselt loomuomast kaitset käärsoolepõletiku vastu. [26] Sellest johtuvalt on töötatud välja hüpotees, mille kohaselt võivad fütokannabinoidid ja endokannabinoidid aidata käärsoolevähi riski vähendada ja seda ravida. [27–30]

CBD võib soodustada ka tsütotoksiliste ravimite transportimist pahaloomulistesse rakkudesse. Vanilloid-2-tüüpi mööduva retseptorpotentsiaaliga katioonikanali (TRPV) aktiveerimist on seostatud inimese multiformse glioblastoomi rakkude vohamise pärssumise ning keemiaravimi karmustiini (carmustine) suhtes kujuneva resistentsuse ületamisega. [31] Mitut inimese multiformse glioblastoomi rakuliini hõlmanud laboratoorne uurimus näitas, et THC ja CBD samaaegne manustamine pärsib kasvajarakkude vohamist tõhusamalt kui kumbki aine eraldi. [32] Veel ühes in-vitro-uuringus võimendas CBD TRPV2 aktivatsiooni ja soodustas tsütotoksiliste ravimite transportimist, tuues kaasa glioomirakkude apoptoosi normaalseid inimese astrotsüüte mõjutamata. See annab mõista, et CBD manustamine samaaegselt tsütotoksiliste ainetega võib soodustada ravimi omandamist ja võimendada rakusurma inimese glioomirakkudes. Pealeselle võib CBD kasutamine kombinatsioonis THC-ga võimendada klassikaliste keemiaravimite, nt temosolomiidi (themozolomide) toimet mõnedes vähktõbede hiiremudelites. [13, 33]

 

Iiveldusevastane toime

Prekliinilised uuringud annavad mõista, et endokannabinoidid reguleerivad iiveldusega seonduvate närviahelate toonust. Arvatavasti vahendab kannabinoidide iiveldusevastast toimet interaktsioon 5-hüdroksütrüptamiini 3-retseptoriga (5-HT3-retseptoriga). Nii CB1- kui ka 5-HT3-retseptorid on koondunud gamma-aminovõihapet (GABA; gamma-aminobutyric acid) pidurdusvirgatsainena kasutavate (GABA-ergiliste) neuronite pinnale, kus neil on GABA nõristamisele vastandlikud mõjud. [34] Samuti võib mitte-CB1-retseptoriliste ahelate kaudu avalduda vahetu pärssiv (inhibeeriv) mõju 5-HT3-avatavatele ioonikanalitele. Näidatud on, et CB1-retseptori antagonistid kutsuvad kääbuskarihiirtel esile iiveldust, mida kannabinoidi-agonistid leevendavad. [35] CB1-retseptori osalust iivelduse ennetamises kinnitab CB1-antagonistide suutlikkus pöörata THC ja sünteetilistest kannabinoididest CB1-agonistide oksendamist pärssivaid mõjusid, mis kutsuti hiid-ripskarilikul esile tsisplatiiniga (cisplatin) ja kääbuskarihiirtel liitiumkloriidiga. Viimases mudelis demonstreeriti ka CBD tõhusust. [36, 37]

 

Isutuse leevendamine (söögiisu soodustamine)

Mitmed loomauuringud on näidanud, et delta-9-THC ja teised kannabinoidid soodustavad söögiisu ja suurendavad söödava toidu koguseid. Usutavasti tegeleb endogeenne kannabinoidsüsteem toitumiskäitumise reguleerimisega. Endogeenne kannabinoid anandamiid suurendab oluliselt söögiisu hiirtel. [38] Pealeselle võivad hüpotalamuse (tundekühmualumiku) CB1-retseptorid mõjutada toitumiskäitumist motiveerivaid või premeerivaid protsesse. [39]

 

Valu leevendamine

Kannabinoidiretseptorite, endokannabinoidide ning sünteetiliste agonistide ja antagonistide uurimine on aidanud paremini mõista kannabinoidipõhise valuvaigistamise mehhanisme. Kannabinoidid vaigistavad valu supraspinaalsete, spinaalsete ja perifeersete toimemehhanismide kaudu, mõjudes nii ülenevatele kui ka alanevatele valu-juhteteedele. [40] CB1-retseptoreid leidub nii kesknärvisüsteemis (KNS-is) kui ka perifeersetes närvilõpmetes. Samamoodi nagu opioidiretseptoreid, leidub ka CB1-retseptoreid rohkem ajupiirkondades, mis reguleerivad notsitseptiivset töötlust. [41] Peamiselt perifeersetes kudedes paiknevaid CB2-retseptoreid leidub KNS-is väga hõredalt. Retseptorispetsiifiliste antagonistide väljatöötamine on võimaldanud retseptorite ja endogeensete kannabinoidide rolli valu moduleerimises veelgi põhjalikumalt uurida. [42, 43]

Kannabinoidid võivad valu moduleerimises osaleda ka põletikuvastaste mehhanismidega; CB2-retseptorite aktiveerumist on täheldatud nuumrakkude mõjutamisel kannabinoididega, mis vähendas põletikku soodustavate ühendite nagu histamiini ja serotoniini tootmist, ning keratinotsüütidel, mille mõjutamine kannabinoididega soodustas endogeensete valuvaigistavate opioidide tootmist. [44–46] Üks hiiremudeli-põhine uuring näitas, et CB1- ja CB2-retseptorite sünteetiliste agonistide tõhusus kasvajatekkelise valu leevendamisel on võrreldav morfiini tõhususega. [47]

Paklitakseeli (paclitaxel), vinkristiini (vincristine) või tsisplatiini saanud loomadega tehtud katsetes on näidatud kannabinoidide ennetavat mõju keemiaravist johtuvale neuropaatiale. [48–50]

 

Ärevus ja uni

Usutavasti on endokannabinoidsüsteemil keskne roll meeleolu reguleerimises ja ebameeldivate mälestuste kustutamises. Loomauuringutes on CBD-l täheldatud anksiolüütilisi (ärevusevastaseid) omadusi. Rottidega tehtud katsetes on näidatud nende anksiolüütiliste mõjude vahendamist seni välja selgitamata mehhanismide kaudu. [51] CBD ärevusvastaseid mõjusid on demonstreeritud mitmes loomamudelis. [52, 53]

Näidatud on, et endokannabinoidsüsteemil on kriitiline roll rottide une ja ärkveloleku tsükli moduleerimise juures. [54, 55]

Kasutatud allikad

  1. Adams I. B., Martin B. R.: Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 91 (11): 1585–614, 1996. [Kokkuvõte PubMed’is]
  2. Grotenhermen F., Russo E. (toimetajad): Cannabis and Cannabinoids: Pharmacology, Toxicology, and Therapeutic Potential. Binghamton, New York: The Haworth Press, 2002.
  3. National Toxicology Program: NTP toxicology and carcinogenesis studies of 1-trans-delta(9)-tetrahydrocannabinol (CAS No. 1972-08-3) in F344 rats and B6C3F1 mice (gavage studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 446 (): 1–317, 1996. [Kokkuvõte PubMed’is]
  4. Bifulco M., Laezza C., Pisanti S. jt: Cannabinoids and cancer: pros and cons of an antitumour strategy. Br J Pharmacol 148 (2): 123–35, 2006. [Kokkuvõte PubMed’is]
  5. Sánchez C., de Ceballos M. L., Gomez del Pulgar T. jt: Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB(2) cannabinoid receptor. Cancer Res 61 (15): 5784–9, 2001. [Kokkuvõte PubMed’is]
  6. McKallip R. J., Lombard C., Fisher M. jt: Targeting CB2 cannabinoid receptors as a novel therapy to treat malignant lymphoblastic disease. Blood 100 (2): 627–34, 2002. [Kokkuvõte PubMed’is]
  7. Casanova M. L., Blázquez C., Martínez-Palacio J. jt: Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors. J Clin Invest 111 (1): 43–50, 2003. [Kokkuvõte PubMed’is]
  8. Blázquez C., González-Feria L., Alvarez L. jt: Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas. Cancer Res 64 (16): 5617–23, 2004. [Kokkuvõte PubMed’is]
  9. Guzmán M.: Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer 3 (10): 745–55, 2003. [Kokkuvõte PubMed’is]
  10. Blázquez C., Casanova M. L., Planas A. jt: Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids. FASEB J 17 (3): 529–31, 2003. [Kokkuvõte PubMed’is]
  11. Vaccani A., Massi P., Colombo A. jt: Cannabidiol inhibits human glioma cell migration through a cannabinoid receptor-independent mechanism. Br J Pharmacol 144 (8): 1032–6, 2005. [Kokkuvõte PubMed’is]
  12. Ramer R., Bublitz K., Freimuth N. jt: Cannabidiol inhibits lung cancer cell invasion and metastasis via intercellular adhesion molecule-1. FASEB J 26 (4): 1535–48, 2012. [Kokkuvõte PubMed’is]
  13. Velasco G., Sánchez C., Guzmán M.: Towards the use of cannabinoids as antitumour agents. Nat Rev Cancer 12 (6): 436–44, 2012. [Kokkuvõte PubMed’is]
  14. Cridge B. J., Rosengren R. J.: Critical appraisal of the potential use of cannabinoids in cancer management. Cancer Manag Res 5: 301–13, 2013. [Kokkuvõte PubMed’is]
  15. Vara D., Salazar M., Olea-Herrero N. jt: Anti-tumoral action of cannabinoids on hepatocellular carcinoma: role of AMPK-dependent activation of autophagy. Cell Death Differ 18 (7): 1099–111, 2011. [Kokkuvõte PubMed’is]
  16. Preet A., Qamri Z., Nasser M. W. jt: Cannabinoid receptors, CB1 and CB2, as novel targets for inhibition of non-small cell lung cancer growth and metastasis. Cancer Prev Res (Phila) 4 (1): 65–75, 2011. [Kokkuvõte PubMed’is]
  17. Nasser M. W., Qamri Z., Deol Y. S. jt: Crosstalk between chemokine receptor CXCR4 and cannabinoid receptor CB2 in modulating breast cancer growth and invasion. PLoS One 6 (9): e23901, 2011. [Kokkuvõte PubMed’is]
  18. Shrivastava A., Kuzontkoski P. M., Groopman J. E. jt: Cannabidiol induces programmed cell death in breast cancer cells by coordinating the cross-talk between apoptosis and autophagy. Mol Cancer Ther 10 (7): 1161–72, 2011. [Kokkuvõte PubMed’is]
  19. Caffarel M. M., Andradas C., Mira E. jt: Cannabinoids reduce ErbB2-driven breast cancer progression through Akt inhibition. Mol Cancer 9: 196, 2010. [Kokkuvõte PubMed’is]
  20. McAllister S. D., Murase R., Christian R. T. jt: Pathways mediating the effects of cannabidiol on the reduction of breast cancer cell proliferation, invasion, and metastasis. Breast Cancer Res Treat 129 (1): 37–47, 2011. [Kokkuvõte PubMed’is]
  21. Aviello G., Romano B., Borrelli F. jt: Chemopreventive effect of the non-psychotropic phytocannabinoid cannabidiol on experimental colon cancer. J Mol Med (Berl) 90 (8): 925–34, 2012. [Kokkuvõte PubMed’is]
  22. Romano B., Borrelli F., Pagano E. jt: Inhibition of colon carcinogenesis by a standardized Cannabis sativa extract with high content of cannabidiol. Phytomedicine 21 (5): 631–9, 2014. [Kokkuvõte PubMed’is]
  23. Preet A., Ganju R. K., Groopman J. E.: Delta9-Tetrahydrocannabinol inhibits epithelial growth factor-induced lung cancer cell migration in vitro as well as its growth and metastasis in vivo. Oncogene 27 (3): 339–46, 2008. [Kokkuvõte PubMed’is]
  24. Zhu L. X., Sharma S., Stolina M. jt: Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits antitumor immunity by a CB2 receptor-mediated, cytokine-dependent pathway. J Immunol 165 (1): 373–80, 2000. [Kokkuvõte PubMed’is]
  25. McKallip R. J., Nagarkatti M., Nagarkatti P. S.: Delta-9-tetrahydrocannabinol enhances breast cancer growth and metastasis by suppression of the antitumor immune response. J Immunol 174 (6): 3281–9, 2005. [Kokkuvõte PubMed’is]
  26. Massa F., Marsicano G., Hermann H. jt: The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation. J Clin Invest 113 (8): 1202–9, 2004. [Kokkuvõte PubMed’is]
  27. Patsos H. A., Hicks D. J., Greenhough A. jt: Cannabinoids and cancer: potential for colorectal cancer therapy. Biochem Soc Trans 33 (4. osa): 712–4, 2005. [Kokkuvõte PubMed’is]
  28. Liu W. M., Fowler D. W., Dalgleish A. G.: Cannabis-derived substances in cancer therapy — an emerging anti-inflammatory role for the cannabinoids. Curr Clin Pharmacol 5 (4): 281–7, 2010. [Kokkuvõte PubMed’is]
  29. Malfitano A. M., Ciaglia E., Gangemi G. jt: Update on the endocannabinoid system as an anticancer target. Expert Opin Ther Targets 15 (3): 297–308, 2011. [Kokkuvõte PubMed’is]
  30. Sarfaraz S., Adhami V. M., Syed D. N. jt: Cannabinoids for cancer treatment: progress and promise. Cancer Res 68 (2): 339–42, 2008. [Kokkuvõte PubMed’is]
  31. Nabissi M., Morelli M. B., Santoni M. jt: Triggering of the TRPV2 channel by cannabidiol sensitizes glioblastoma cells to cytotoxic chemotherapeutic agents. Carcinogenesis 34 (1): 48–57, 2013. [Kokkuvõte PubMed’is]
  32. Marcu J. P., Christian R. T., Lau D. jt: Cannabidiol enhances the inhibitory effects of delta9-tetrahydrocannabinol on human glioblastoma cell proliferation and survival. Mol Cancer Ther 9 (1): 180–9, 2010. [Kokkuvõte PubMed’is]
  33. Torres S., Lorente M., Rodríguez-Fornés F. jt: A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Mol Cancer Ther 10 (1): 90–103, 2011. [Kokkuvõte PubMed’is]
  34. Pacher P., Bátkai S., Kunos G.: The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 58 (3): 389–462, 2006. [Kokkuvõte PubMed’is]
  35. Darmani N. A.: Delta(9)-tetrahydrocannabinol and synthetic cannabinoids prevent emesis produced by the cannabinoid CB(1) receptor antagonist/inverse agonist SR 141716A. Neuropsychopharmacology 24 (2): 198–203, 2001. [Kokkuvõte PubMed’is]
  36. Darmani N. A.: Delta-9-tetrahydrocannabinol differentially suppresses cisplatin-induced emesis and indices of motor function via cannabinoid CB(1) receptors in the least shrew. Pharmacol Biochem Behav 69 (1–2): 239–49, mai–juuni 2001. [Kokkuvõte PubMed’is]
  37. Parker L. A., Kwiatkowska M., Burton P. jt: Effect of cannabinoids on lithium-induced vomiting in the Suncus murinus (house musk shrew). Psychopharmacology (Berl) 171 (2): 156–61, 2004. [Kokkuvõte PubMed’is]
  38. Mechoulam R., Berry E. M., Avraham Y. jt: Endocannabinoids, feeding and suckling —from our perspective. Int J Obes (Lond) 30 (lisa 1): S24–8, 2006. [Kokkuvõte PubMed’is]
  39. Fride E., Bregman T., Kirkham T. C.: Endocannabinoids and food intake: newborn suckling and appetite regulation in adulthood. Exp Biol Med (Maywood) 230 (4): 225–34, 2005. [Kokkuvõte PubMed’is]
  40. Baker D., Pryce G., Giovannoni G. jt: The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurol 2 (5): 291–8, 2003. [Kokkuvõte PubMed’is]
  41. Walker J. M., Hohmann A. G., Martin W. J. jt: The neurobiology of cannabinoid analgesia. Life Sci 65 (6–7): 665–73, 1999. [Kokkuvõte PubMed’is]
  42. Meng I. D., Manning B. H., Martin W. J. jt: An analgesia circuit activated by cannabinoids. Nature 395 (6700): 381–3, 1998. [Kokkuvõte PubMed’is]
  43. Walker J. M., Huang S. M., Strangman N. M. jt: Pain modulation by release of the endogenous cannabinoid anandamide. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (21): 12198–203, 1999. [Kokkuvõte PubMed’is]
  44. Facci L., Dal Toso R., Romanello S. jt: Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad Sci U S A 92 (8): 3376–80, 1995. [Kokkuvõte PubMed’is]
  45. Ibrahim M. M., Porreca F., Lai J. jt: CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (8): 3093–8, 2005. [Kokkuvõte PubMed’is]
  46. Richardson J. D., Kilo S., Hargreaves K. M.: Cannabinoids reduce hyperalgesia and inflammation via interaction with peripheral CB1 receptors. Pain 75 (1): 111–9, 1998. [Kokkuvõte PubMed’is]
  47. Khasabova I. A., Gielissen J., Chandiramani A. jt: CB1 and CB2 receptor agonists promote analgesia through synergy in a murine model of tumor pain. Behav Pharmacol 22 (5–6): 607–16, 2011. [Kokkuvõte PubMed’is]
  48. Ward S. J., McAllister S. D., Kawamura R. jt: Cannabidiol inhibits paclitaxel-induced neuropathic pain through 5-HT(1A) receptors without diminishing nervous system function or chemotherapy efficacy. Br J Pharmacol 171 (3): 636–45, 2014. [Kokkuvõte PubMed’is]
  49. Rahn E. J., Makriyannis A., Hohmann A. G.: Activation of cannabinoid CB1 and CB2 receptors suppresses neuropathic nociception evoked by the chemotherapeutic agent vincristine in rats. Br J Pharmacol 152 (5): 765–77, 2007. [Kokkuvõte PubMed’is]
  50. Khasabova I. A., Khasabov S., Paz J. jt: Cannabinoid type-1 receptor reduces pain and neurotoxicity produced by chemotherapy. J Neurosci 32 (20): 7091–101, 2012. [Kokkuvõte PubMed’is]
  51. Campos A. C., Guimarães F. S.: Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats. Psychopharmacology (Berl) 199 (2): 223–30, 2008. [Kokkuvõte PubMed’is]
  52. Crippa J. A., Zuardi A. W., Hallak J. E.: [Therapeutical use of the cannabinoids in psychiatry]. Rev Bras Psiquiatr 32 (Lisa 1): S56–66, 2010. [Kokkuvõte PubMed’is]
  53. Guimarães F. S., Chiaretti T. M., Graeff F. G. jt: Antianxiety effect of cannabidiol in the elevated plus-maze. Psychopharmacology (Berl) 100 (4): 558–9, 1990. [Kokkuvõte PubMed’is]
  54. Méndez-Díaz M., Caynas-Rojas S., Arteaga Santacruz V. jt: Entopeduncular nucleus endocannabinoid system modulates sleep-waking cycle and mood in rats. Pharmacol Biochem Behav 107: 29–35, 2013. [Kokkuvõte PubMed’is]
  55. Pava M. J., den Hartog C. R., Blanco-Centurion C. jt: Endocannabinoid modulation of cortical up-states and NREM sleep. PLoS One 9 (2): e88672, 2014. [Kokkuvõte PubMed’is]